Eredetileg a „hivatalos” Széna tér nem itt volt, hanem egészen 1874-ig Pesten a mai Kálvin teret hívták így. A budai Széna tér már nagyon korán kialakult, hiszen ez fontos közlekedési csomópont volt. Itt haladt át az az országút, amely Óbudát a Dunántúllal összekapcsolta, és innen indult az az út is, amely a budaszentlőrinci Pálos kolostorhoz vezetett, azaz a mai Szilágyi Erzsébet fasor. Ezen a területen állt a Szentpéter nevű település. 

A török hódoltság alatt itt húzódott a budai alsóváros északi városfala, amelynek egyes részei még ma is láthatók, bár a járókelők, ha nem olvassák el az itt elhelyezett táblát, egy egyszerű kőfalnak, kőkerítésnek vélhetik. A török idők után a városfalat lebontották, és a Széna tér területén, akárcsak a Széll Kálmán téren, téglaégetőt alakítottak ki, amely az újjáépülő, és egyre bővülő város igényeit szolgálta ki.

A tér körüli terület jó részét a hadsereg használta egészen a XVIII. század végéig, a környékbeli telkeket csak 1786-tól értékesítették, és ekkortól kezdtek felépülni itt a házak. A tértől nyugatra eső területen a budai szőlőskertek kezdődtek. 

A Szent János Kórház a Széna téren 1936-ban (Fotó: Fortepan)

A tér északnyugati végében kapott helyet a Lövőház, amelyet 1696-ban épített a Budai Lövészegylet, és élénk társadalmi élet folyt itt. 1701-től – Lipót rendeletére – ugyanis a céhtagoknak vasár- és ünnepnapon a lövészetet kellett gyakorolniuk. A lövészet mellett a budai polgárok más igényeit is igyekeztek kielégíteni, ezért a szolgáltatások 1770-es években kocsmával és kuglizóval is kiegészültek, sőt a hely kiválóan alkalmas volt a titkos légyottok lebonyolítására az erre kapható szolgálólányokkal és ledér hölgyekkel. A házat 1827-ben kibővítették. 1883-ban az itteni kórház bővítésére hivatkozva a déli szárnyat a város kisajátította, majd 1930-ban az épületet lebontották.

A tér másik nevezetes épülete a kórház volt. 1710-ben az akkor tomboló pestisjárvány után ideiglenes kórházat, valójában karantént építettek a területre, kifejezetten azzal a céllal, hogy a járvány esetén a betegeket itt elkülönítsék. A kórház eleinte szükségkórházként működött, de már 1713-tól állandó intézménnyé, szegény- és közkórházzá alakították, ahol egyszerre 26 beteget tudtak ápolni. A XVIII. században a közkórházakat csak a szegények vették igénybe: aki tehette, az magánúton próbált gyógyulni. 1735-ben egy kis kápolna is épült a téren – Kayr Mátyás tervei alapján –, amelyet Nepomuki Szent Jánosnak ajánlottak. A kápolnában még egy Szent Margit-ereklye is helyet kapott. 

A kórház számára fordulópontot jelentett, amikor a nagyszombati egyetem Budára, a Várba költözött, mert ettől kezdve bekapcsolódott az oktatásba, az egyetemen tanuló orvostanhallgatók pedig itt kapták meg a gyakorlati képzésüket. 1818 és 1820 között egy új, 100 ágyas állandó kórházépület épült, amelyet előbb „Polgári Városi Kórháznak”, később a templom védőszentje után, akinek a szobrát is felállították a kórház előtt, 1846-tól Szent János Kórháznak hívtak.

Amikor 1898-ban megnyílt a mai Szent János Kórház, akkor pár évtizedig két hasonló nevű kórház volt Budán, a régit – amelyben 1873-tól már 8 kórteremben 234 beteget, férfiakat és nőket, tudtak fogadni – egyszerűen Régi Szent János Kórháznak hívták. A szabadságharc alatt szükségkórház volt, majd leginkább szifiliszes női betegeket gyógyítottak itt, jellemzően prostituáltakat, akik a feljegyzések szerint a kórházban ugyanúgy folytatták „szakmájukat”, azaz a fertőzéssel mit sem törődve fogadták a kuncsaftokat. 1932-től szeretetotthonként működött, egészen a II. világháború végéig, akkor az ostrom alatt megrongálódott az épület, amelyet 1949-ben elbontottak. A kórház és az óratornyos régi kápolna helyén alakították ki a teret és a buszpályaudvart.

A Széna téri harcok 1956-ban (Fotó: Fortepan)

A tér fontos szerepet játszott az 1956-os forradalomban. Október 25-én mintegy száz forradalmár elfoglalta az épülő metró munkásszállóját és a közeli, 1895 óta itt működő, és mindent elnyomó rendszer által kivégzésekre is előszeretettel használt katonai börtönt. A Széna téri csoport lett a forradalom második legjelentősebb ellenállóközpontja Budapesten, a harcok csúcsán már 1400 fő állt ellen az orosz csapatoknak. A harcaik a szovjet megszállók ellen egészen november 10-ig tartottak.

A csoport vezetőit, részlegparancsnokait a hatalomra segített kommunista rendszer kivégezte. Harcuknak ma az egykori katonai börtön területén álló Árvai Ferenc-alkotás állít emléket, amelyet 2004-ben avattak fel.