A Bethesda Kórházat a Pesti Református Egyházközség Németajkú Leányegyháza alapította. A gyógyítóintézmény 1866-ban nyílt meg. Bár az 1859-ben alapított Németajkú Leányegyház nem rendelkezett jelentős létszámú tagsággal, de mégis sok szociális, ifjúsági és diakóniai kezdeményezésben elsőnek számított. Felismerve a pesti egészségügy hiányosságait, kórházuk, a Bethesda Kórház már 1866-tól, tizenkét évvel templomuk megépítése előtt fogadta a betegeket.

A kórház előtörténete Bakody Tivadar orvoshoz kapcsolódik, aki felajánlotta a német ajkú gyülekezet szegényebb tagjainak, hogy hajlandó őket ingyen kezelni. A gyülekezet a felajánlást továbbgondolva 1864-ben egy bizottságot hozott létre annak érdekében, hogy alkalmas helyszínt találjanak a gyógyításhoz.

Az intézményt 1866. január 1-jén nyitották meg a terézvárosi Rózsa utca 5. szám alatti épületben. Itt Bakody Tivadar főorvos irányításával folyt a homeopátiás módszereket is alkalmazó szakszerű kezelés. Az ápolás végzésére a kórházba Németországból érkeztek diakonisszák. Már a megnyitás évében magára irányította a pesti lakosság figyelmét a kórház az osztrák–porosz háború hadisérültjeinek befogadásával. Rudolf König, a Németajkú Leányegyházközség lelkésze a Bethesda Kórházban lévő sebesültek látogatása mellett, azok megsegítése érdekében a gyülekezetben gyűjtést szervezett.

A Sugár út (ma Andrássy út) megépítése miatt 1871-ben eladni kényszerültek a kórház akkor használt Rózsa utca 8. szám alatti épületét. A Herminamezőn álló Bartl-villa megvásárlásával nyílt lehetőség egy nagyobb és korszerűbb kórház kialakítására. A villát a XIX. század első felének neves építésze, Hild József (1789–1867) tervezte. Eredetileg Oláh Elek vízgyógyintézetének épült 1838-ban, amelyet 1842-ben Bartl János kávéház-tulajdonos kibővített és átalakított. A Bartl-villa épülete és kertje a reformkorban gazdag kulturális élet színterévé vált, ahol Liszt Ferenc is koncertet adott. A kórházban az ellátottak számának növekedése az épület és az ápolószemélyzet bővítését is megkívánta. Az intézmény 1891-ben egy új szárnyépülettel bővült.

A szakszemélyzetnek a német nyelv használatából adódó együttműködési nehézségei tették szükségessé az első magyar diakonisszaegyesületnek, a Filadelfia Diakonissza Szövetségnek a létrejöttét 1903-ban. A Leányegyház 1904-ben a Filadelfia Diakonissza Szövetséget kérte fel a kórház napi életének vezetésére, amely 1909-ben megvásárolta a kórházat és 1951-ig működtette azt. Ebben az időszakban az intézménynek számtalan nehézséggel kellett megküzdenie: különböző járványok, a kommün rendelkezései, betörések, tűzvész, majd az 1920-as évek végén bekövetkezett gazdasági válság.

Az I. világháború idején a Bethesda vállalta a sérült katonák gyógyítását, de az állam nem biztosította a hadikórházakat megillető költségtérítést. A II. világháború éveiben a gyógyítás mellett a kórházban a diakonisszák az akkori igazgató-lelkész, Bodoky Richárd iránymutatását követve számos üldözött zsidó ember életének megmentésében nyújtottak segítséget.

A kórházat fenntartó Filadelfia Diakonisszaintézetet 1951. november 30-án felszámolták. Az 1950-es években különböző ellátási területeken végzett gyógyító munkát az intézmény. Az 1960-as évek elején gyermekkórházzá alakult, és felvette Apáthy István nevét. Állami fenntartásban a gyermekek egészségét szolgálva 1992. június 30-ig működött a kórház.

A rendszerváltás idején nyílt lehetőség arra, hogy a Magyarországi Református Egyház visszaigényelje az egykori Bethesda Kórház épületegyüttesét. Az 1990-ben elkezdődött tárgyalások eredményeként a kórház 1992. július 1-jén indulhatott újra, fenntartva az államosítás után kialakult gyermekkórházi profilt. Ekkor nevezték ki főigazgatónak Dizseri Tamás gyermekorvost, aki sokat tett az országos gyermekellátó rendszer javításáért. A főigazgató feladata volt a leromlott állapotú ingatlanok helyrehozatala és egy új lelkiség kialakítása, amelyben a gyerekek között végzett gyógyító szolgálatot áthatja a „régi Bethesda Kórház” karitatív lelkülete.

Halála után Velkey György orvos-igazgató vette át az intézmény irányítását. Az elmúlt egy évtizedben számos fejlesztés valósult meg. Az országos hatókörrel működő égéssebészeti osztály mellett szinte az összes osztályt felújították. 2013-ban az egykori Kobrák-villa épületében kapott helyett a Bethesda és a Református Egységes Gyógypedagógiai Módszertani Intézmény közös, korai fejlesztőrészlege, a mellette lévő „kis-testvérház” épületében pedig az Anyák házát nyitották meg, kiterjesztve az eddigi gyógyító szolgálat határait.